Недиабетна хипогликемия: диагностика и лечение

обобщение

Органичната или недиабетната хипогликемия (HND) е рядко явление, когато се потвърди и често се бърка с понижаване на кръвната захар (между 3 и 4 mmol/L), което е много по-често. NHD се определя от триадата на Уипъл (плазмена глюкоза

Въведение

Глюкозата е основният енергиен субстрат на мозъка (600 kcal/ден = 150 g въглехидрати), необходим за правилното му функциониране и оцеляване. Запасите на гликоген в мозъка са много ниски, което изисква постоянно поддържане на минимална плазмена концентрация на глюкоза. Това поддържане е резултат от ефекта на много хормони, включително инсулин и глюкагон, хранителен прием и използване на резерви (гликогенолиза и глюконеогенеза) по време на периоди на гладно. Продължителното понижаване на кръвната захар трябва да предполага дисбаланс на хормоните, регулиращи кръвната захар (т.е. хиперинсулинизъм на гладно при инсулином) или промяна на компенсаторните невро-хуморални механизми (т.е. хипокортицизъм при надбъбречна недостатъчност).

Целта на тази статия е да определи органичната хипогликемия, да припомни нейните физиопатологични основи и да предложи диагностичен подход, позволяващ да се изключат честите й причини и да се търсят нейните редки етиологии в точно определени случаи.

Определение на HND и физиология на контрарегулаторните механизми

В исторически план хипогликемията се определя през 30-те години от Алън О. Уипъл, пионер в хирургията на панкреаса, като необичайно понижаване на венозната кръвна захар, наличието на неврогликопенични симптоми и тяхното изчезване с приема на захар. Тази т. Нар. „Триада“ на Уипъл все още определя органичната или недиабетната хипогликемия (HND) днес. Граничната точка за хипогликемия варира при отделните индивиди и следователно се обсъжда. В момента обаче се използва венозен гликемичен праг между 2,8-3 mmol/l, като 2,8 mmol е гликемичната граница, при която неврогликопеничните симптоми се появяват при здрави доброволци. 1.2

Освен това изглежда полезно да се помни, че хипогликемията при пациенти с диабет се определя от стойността на капилярна кръвна глюкоза под 3,9 mmol/l от ADA (Американска диабетна асоциация) поради промяна в отговора. Контрарегулация, свързана с антидиабетно лечение.

При изследването на недиабетна хипогликемия е надеждна само стойността на глюкозата в плазмата: капилярните глюкомери често са неточни при ниски стойности. От физиологична гледна точка понижаването на нивата на кръвната захар ще генерира при здрави индивиди контрарегулаторен отговор, за да се поддържат минимални нива на кръвната захар в плазмата. Всъщност, когато нивото на кръвната захар достигне 4,5 mmol/L, секрецията на инсулин се инхибира, което забавя периферното използване на глюкоза и повдига спирачката на чернодробната глюконеогенеза. 3 Това е последвано от поредица от секреции на контрарегулаторни хормони, най-важният от които е глюкагон, произведен от алфа клетки в панкреаса, стимулиращ чернодробното производство на глюкоза чрез гликогенолиза. Хормонът на растежа и кортизолът се секретират при нива на кръвната захар, приближаващи се до 3-3,5 mmol и са необходими главно при продължително гладуване, когато запасите от гликоген се изчерпват.

Активирането на автономната нервна система ще бъде отговорно за невровегетативните симптоми, които обикновено се появяват преди неврогликопеничните симптоми (Фигура 1). Клинично често е трудно да се направи разлика между тези два вида симптоми, които освен това не са много специфични. Наличието на амнезия или объркване обаче е показателно за мозъчен дистрес и признак на неврогликопения.

АКТХ: адренокортикотропин; ТИА: преходна исхемична атака; ANS: вегетативна нервна система.

Етиологии на HDN и диагностичен подход (Таблица 1 и Фигура 2)

Етиологии и класификация на органична или недиабетна хипогликемия (HND)

(Адаптирано от реф. 17).

NICT: тумор без островни клетки; NGP: неврогликопеника; НВ: невро-вегетативна; МЪЖЕ: множествена ендокринна неоплазия.

Когато се сблъскате с клинично подозрение за HND, първо е необходимо да се разграничи "болният" индивид от очевидно "здравия" индивид. Това разграничение е необходимо за ориентиране на диагностичния процес. 4

Приемането на токсични вещества като алкохол (HND чрез изчерпване на гликогена или чрез инхибиране на гликогенолизата) или лекарства ще се търси в историята. Систематичен преглед на 448 публикации 5 идентифицира 164 лекарства, свързани с хипогликемия, с изключение на антидиабетни лечения, най-цитираните от които са хинолони, пентамидин, хинин, бета-блокери и инхибитори на конвертиращия ензим (ACE). Трябва обаче да се отбележи, че доказателствата за асоциациите са с умерено до лошо качество и че рядко може да се приеме една лекарствена причина, с изключение на специфични лечения за пациенти с диабет (инсулин, сулфонилурея или глинид). След това оценката трябва да бъде допълнена от клинично и биологично изследване, търсещо увреждане на органи (бъбречна, чернодробна или сърдечна недостатъчност), сепсис, недохранване или дори надбъбречна или хормонална недостатъчност.

При „болния“ индивид, HND или спад в кръвната захар (капилярна кръвна захар между 3-4 mmol/l) е почти винаги от многофакторен произход и изглежда, както при възрастните пациенти с диабет тип 2, маркер на лоша прогноза с повишена смъртност. 6.7 Честотата на потвърдените НХД е ниска (изчислена на 36/10 000 приема), но понижаването на кръвната захар е много по-често и рядко изисква допълнителни изследвания. Лечението се основава на достатъчен и фракциониран прием на глюкоза и на корекция на всички участващи патологии.

При изключително редки етиологии на хипогликемия на гладно при „болни“ пациенти все още е необходимо да се търси етиология на тумора от типа NICT (не-островни клетъчни тумори): тумор обикновено солиден, голям по размер и с мезенхимен или епителен произход ( маса 1). Хипогликемията се дължи на туморната секреция на BIG IGF-II (инсулиново-растежен фактор с високо молекулно тегло), с инсулиноподобен ефект чрез стимулиране на инсулиновите рецептори, с повишена консумация на глюкоза от мускулите и намалена глюконеогенеза.

След изключване на всички гореспоменати етиологии, субектът ще бъде класифициран като очевидно "здрав" и ще е време да се определи графикът на хипогликемия. В случай на постпрандиална хипогликемия, уверете се, че няма анамнеза за бариатрична хирургия, понякога отговорна за "късно изхвърляне" на реактивен хиперинсулинизъм. 9 Патофизиологичните хипотези, които биха го обяснили, са: а) неподходяща секреция на инсулин след бързото покачване на кръвната захар вследствие на ускореното изпразване на стомаха; б) намаляване на инсулиновата резистентност, свързано със значителната загуба на тегло след стомашен байпас, както и в) хормонална промяна, насърчаваща увеличаване на инкретините.

Друга много противоречива същност е постпрандиалният идиопатичен синдром или реактивна хипогликемия, несвързана с горната част на храносмилателната хирургия, която причинява невро-вегетативен дискомфорт след хранене. Произходът на този синдром не е известен и диагнозата се основава на разпит, а не на нивото на кръвната захар. 10 Лечението е симптоматично и се състои в промяна на хранителните навици с разделяне на храната, намаляване на храни с висок гликемичен индекс и избягване на алкохол. В случай на неврогликопенични симптоми, диагнозата се поставя под въпрос и ще се предложи тест на гладно.

И накрая, изправен пред клинични доказателства за HND на гладно при „привидно здрави“ пациенти, инсулиномът остава една от най-честите етиологии и трябва да бъде изключен. Около 6% от инсулиномите обаче се разкриват чрез постпрандиална хипогликемия. Поради трудността да се установят биологични доказателства за хипогликемия по време на симптомите, е необходимо да се хоспитализира пациентът за изпитване на гладно. Всъщност последното дава възможност да се потвърди или обезсили NHD според триадата на Whipple и да се определи нейната причина според биологичните анализи.

Тест на гладно

Протокол

Състои се от гладуване, което може да започне в деня преди хоспитализацията и може да продължи до максимум 72 часа. Целта на този тест е да предизвика контрарегулаторен хормонален отговор. Тъй като 75% от инсулиномите са диагностицирани през първите 24 часа, е предложен 48-часов тест, но 14% са открити едва след това.

Веднага след като се потвърди нивото на венозната кръвна захар под 2,8 mmol/l, се извършва анализ на инсулин, С пептид, сулфонилурейни продукти и бета-хидроксибутират. Тестът на гладно се спира веднага щом кръвната захар достигне 2,5 mmol/L при наличие на симптоми.

Интерпретация на резултатите (фигура 2)

Наличието на кетонни тела, резултат от катаболизма на мастните киселини при липса на глюкоза по време на гладно, е физиологично. Бета-хидроксибутиратът може да се измери, за да се гарантира, че пациентът е на празен стомах. В случай на инсулинома, те ще бъдат неприемливи поради хиперинсулинизъм, инхибиращ кетогенезата.

В случай на изкуствена хипогликемия при инжектиране на екзогенен инсулин, ще се установи хиперинсулинизъм при липса на С пептид (Фигура 3). Това съзвездие може да се наблюдава и в редки случаи на автоимунна хипогликемия с наличие на анти-инсулинови антитела или към неговите рецептори, които последователно водят до хипогликемия в зависимост от тяхното свързване/отлепване към инсулина.

Увеличението на инсулин ≥ 6 μU/ml и C пептид в присъствието на истински NHD поставя диференциалната диагноза между инсулином и непризнатия прием на сулфонилурейни продукти, лесно изключен от кръвен тест.

И накрая, едновременното спадане на инсулин и С пептид трябва да предполага рядката диагноза BIG IGF-II секреция от екстраанкреатичен тумор.

Инсулином

Инсулиномът е автономно секретиращ β-клетъчен тумор, независимо от кръвната захар. Въпреки че честотата му е ниска, това е най-често срещаният функционален невроендокринен тумор на панкреаса, с честота от 0,4 случая на 100 000 жители/година. Средната възраст при поставяне на диагнозата наближава 50 години, с малко мнозинство от жените.

Инсулиномът е доброкачествен в 90% от случаите и може да се прояви като част от множествена ендокринна неоплазия от тип 1 в 6% от случаите, със степен на злокачествено заболяване 25%.

Местоположение (фигура 4)

(От реф. 18 с разрешение).

AT. Инсулином в главата на панкреаса (вж. Стрелка), октреосканска сцинтиграфия (SPECT). Б. SPECT/CT обединени изображения.

Въпреки че неговата диагноза се основава на 72-часовия тест на гладно, точното му местоположение трябва да бъде надеждно посочено предоперативно, за да се насърчи, ако е възможно, минимално инвазивна хирургия, която щади пациента частична или пълна резекция на панкреаса.

Лечение

Въпреки че инсулиномът е доброкачествен в по-голямата част от случаите, лечението обикновено е хирургично, най-често благоприятства минимално инвазивната лапароскопска хирургия, с изключение на множество тумори или такива с дълбока локализация. В очакване на операцията или нейната отмяна в зависимост от тежестта на лезиите могат да се използват медикаменти, като диазоксид (Proglicem) или октреотид (аналог на соматостатин), които и двата инхибират секрецията инсулин (Фигура 5). Тези лечения са насочени към контролиране на хипогликемията. Те ще бъдат въведени като второ намерение след промени в хранителните навици, за да се предотврати продължителен период на гладуване.

В случай на метастатично заболяване подходът е мултидисциплинарен и зависи от местоположението и степента на лезиите. В малки серии от случаи, при които операцията не е била възможна, лъчетерапията (палиативна) е показала подобрение на симптомите и спиране на локалната прогресия на заболяването. 15 Системната химиотерапия е ограничена по отношение на ефикасността и се оценяват нови молекулярно насочени терапии. В случай на чернодробни метастази се предлагат емболизация, радиочестота 16 или студена аблация, както и химио или радиоемболизация като допълнително или неадювантно лечение на операцията.

Практически последици

> Триадата на Уипъл (дефинирана от нивото на кръвната захар. Първоначалният диагностичен подход ще разграничи „здравия“ индивид от „болния“ индивид. В последния, най-честите хипогликемия или понижаване на кръвната захар почти винаги са многофакторни (индуцирани от лекарства), токсични (OH), увреждане на органи, недохранване и сепсис) и изглежда са маркер за лоша прогноза

> При „привидно здрав“ индивид с HDN на гладно основната диагноза, която трябва да бъде поставена, е инсулином. Неговата диагноза се основава на демонстрация на ендогенен хиперинсулинизъм чрез тест на гладно и образна диагностика (CT и MRI в първо намерение) се намесва само след това биологично потвърждение

Библиография

Резюме

Органичната или недиабетната хипогликемия (NDH) е рядко заболяване, когато се потвърди, но често се обърква с ниска концентрация на глюкоза в кръвта (между 3 и 4 mmol/l), което е много по-често. Определението на NDH изисква триадата на Уипъл (ниво на глюкоза в плазмата