Изследователите откриват метаболитна уязвимост в раковите клетки с мутирали сплицеозоми

Отказ от отговорност: Тази страница е автоматичен превод на тази страница, първоначално на английски. Моля, обърнете внимание, тъй като преводите се генерират машинно, не всички преводи ще бъдат перфектни. Този уебсайт и неговите уеб страници са предназначени за четене на английски език. Всеки превод на този сайт и неговите уеб страници може да бъде неточен и неточен, изцяло или частично. Този превод е предоставен на практика.

Изследователски екип от Центъра за контрол на рака Джонс Хопкинс Кимел съобщава, че са открили метаболитна уязвимост при множество клетъчни видове рак, които носят обща генетична мутация, засягаща клетъчните машини, наречени сплицеозоми. В експерименти с епруветки и мишки изследователите научиха, че резултатът от срицезозомната недостатъчност осакатява химичния процес на клетките, за да произведат аминокиселината серин, което прави раковите клетки зависими от външни (диетични) източници на аминокиселината. Когато мишките са били хранени със ограничена със серин диета, техните тумори (миелоидни саркоми, солидната туморна версия на остра миелоидна левкемия) са се свивали, което предполага, че подобна диетична интервенция може да бъде полезна за пациенти, носещи мутацията, казват изследователите. Сред храните с високо съдържание на серин са соята, ядките, яйцата, лещата, месото и морските дарове.

Предишни проучвания показват, че лишаването от серин може да ограничи растежа на рак в отгледани в лаборатории клетки и при мишки с тумори, но кои видове рак вероятно ще реагират на това лечение, е неизвестно. Сега има характеристики, че раковите заболявания с мутации SF3B1 биха били добри кандидати да се опитат, казва шеф W. Brian Dalton, доктор по медицина, асистент-преподавател по онкология в Медицинския факултет от Университета Джон Хопкинс. „Сега знаем, че мутациите на SF3B1 са виновниците и това ни казва кои пациенти биха могли да се възползват от прецизен онкологичен режим без серин. "

Обобщение на изследването е публикувано онлайн в изданието на Journal of Clinical Investigation от 30 септември.

SF3B1 мутациите се срещат с относително висока честота при рак на кръвта, като обхващат поне 30% от пациентите с миелодиспластичен синдром, 15% с хронична лимфоцитна левкемия и 5% с остра миелоидна левкемия. Установено е при по-ниски нива при солидни тумори като рак на гърдата, белите дробове и простатата, но по-високата честота на тези видове рак допринася за обща честота на мутацията при приблизително 100 000 пациенти в САЩ., Отбелязва Далтън.

SF3B1 произвежда протеин, който е част от сплайцозомите - клетъчни машини с ядра, които са от съществено значение за правилния превод на генетичния код.

Предишни проучвания показват, че мутациите в гена SF3B1 причиняват сплицеозома да се повреди. Обикновено, когато ДНК на ген се показва в ядрото, се прави копие под формата на информационна РНК (тРНК). Тези цикли от генетичен код първоначално съдържат сегмент, наречен интрони, които трябва да бъдат премахнати, за да се получат по-кратки съобщения. При нормални обстоятелства нетрансформираната иРНК се изнася в цитоплазмата и тя се сблъсква със сплицеозоми, които снаждат - или режат - интрони, оставяйки чиста верига от генетичен код „да бъде преведен“ в аминокиселини, за да образуват протеини.

Мутиралите сплайсиозоми обаче не следват следите за снаждане, съдържащи се в иРНК, казва Далтън, което води до изкривени РНК съобщения, които често се събират от коректурен механизъм, който унищожава дефектната иРНК. Резултатът е намаляване на протеина, произведен от стотици гени.

Далтън и колеги искаха да знаят, че това намаление влияе върху клетъчната функция. За новото проучване те започнаха чрез генетично въвеждане на най-често срещаната мутация SF3B1 в неракови човешки клетки на гърдата (MCF-10A), отглеждани в лабораторията. Анализът на мРНК, произведена от клетки, показа, че стотици гени са били неправилно сглобени и десетки от тях са намалили общата експресия на иРНК.

Погледът към изобилието от над 5700 произведени нови протеини показва увеличение, намаляване и неправилно образуване.

Той показва увеличен и намален протеин, което е вероятният резултат от неправилно спликане на РНК, и в един случай открихме протеин с допълнителна аминокиселинна последователност, който е пряк резултат от неправилното сплайсинг. "

У. Брайън Далтън, д-р, асистент по онкология, Медицински факултет на Университета Джон Хопкинс

Когато промените в протеина се оценяват в световен мащаб, изследователите установяват, че много от нивата на протеини, засилени от мутацията, участват в обработката на иРНК, докато тези с намалените нива често участват в енергийния метаболизъм.

Метаболизмът е просто начина, по който хранителните вещества се използват за производството на молекулярни градивни елементи, необходими на клетките, за да функционират и да се възпроизвеждат, така че е изключително важно за раковите клетки, които искат да се възпроизвеждат често. "

У. Брайън Далтън, ръководител на научните изследвания

Метаболитен ген със силно засегната активност е фосфоглицерат дехидрогеназа (PHGDH), ензим, критичен за създаването на синтетон серин. Тъй като клетките на бозайниците са снабдени с ензими, които могат да образуват серин от други молекули, обикновено се счита за несъществена аминокиселина, което означава, че не е необходимо да се абсорбира редовно в диетата на животно (включително хора). Но Далтън се чудеше дали премахването на PHGDH не е променило това.

За да тестват способността на клетките да процъфтяват без серин, изследователите отглеждат мутиралите клетки в хранителна „супа“ в лабораторията. В „супата“ липсваха серин и глицин, предшественик на серина. Клетките растат по-бавно при тези условия и произвеждат малко серин и глицин сами.

Когато изследователите въведоха мутацията SF3B1 в човешките клетки на рака на гърдата (T47D), те откриха, че PHGDH иРНК е неправилно залепена и нейните нива на протеин са намалели. В допълнение, туморните сфери, нормално образувани от клетки, са с 30% до 40% по-малки, когато се развият в хранителна "среда", в която липсват серин и глицин. Частично елиминиране на растежа без серин и глицин също е установено, когато изследователите въвеждат мутации SF3B1 в множество клетки от тип левкемия и елиминирането е отпуснато, когато те компенсират загубата на PHGDH генетично или химически.

В заключение изследователите провериха своите наблюдения при мишки, имплантирани с два вида тумори на човешка левкемия (HNT-34, MUTZ-3). Както се очакваше, туморите растяха по-бавно при мишки, получаващи диета без серин/глицин.

Повечето лечения на рак са лекарства, предназначени да предотвратят определен протеин, който е станал основен за оцеляването на раковите клетки, но същият протеин често е необходим на здравите клетки, така че лекарствата идват с много странични ефекти, казва Далтън. "Разчитането на тези SF3B1 ракови заболявания на външен серин е обещаваща черта, която трябва да се използва, тъй като здравите клетки поддържат способността си да произвеждат серин, така че да могат да толерират неговото диетично разглобяване", казва той.

Далтън, чиито клинични умения са в остра миелоидна левкемия и миелодиспластични синдроми (MDS), и нейната колега, Amy DeZern, MD, MHS, доцент по онкология в Джон Хопкинс, казват, че те проектират проучване за осъществимост, за да се види дали нивата на серин могат безопасно да бъдат намалени при пациенти с MDS с мутация SF3B1. Те също така планират да видят дали броят на клетките с мутацията намалява.

„В началото на MDS прогресията на заболяването е бавна, така че има добър прозорец за тестване на тази диетична интервенция“, казва Далтън. „Ако работи, бихме обмислили интегрирането на диетата с други нормални лечения. "