Стомашно-чревна токсичност при ракови имунотерапии

образователни цели

  • Познайте рисковите фактори и честотата на храносмилателните усложнения при различните имунотерапии
  • Познавайте клиничното, биологичното и ендоскопското представяне
  • Знаете диференциалната диагноза
  • Познаване на леченията (включително тежки форми)
  • Познайте риска от рецидив при повторно въвеждане на имунотерапия

Тествай се

5-те силни страни

  1. Основните диференциални диагнози на ентероколит, индуциран от имунологични инхибитори на контролната точка, са стомашно-чревни инфекции и тумор-индуцирани лезии (перитонеален карцином, стомашно-чревни метастази).
  2. Нетежка диария не изисква кортикостероиди или спиране на имунологичните инхибитори на контролните точки.
  3. Лечението на тежък ентероколит, индуциран от анти-CTLA-4, в монотерапия или в комбинация с анти-PD-1, е подобно на това при тежък остър колит на UC.
  4. Храносмилателните усложнения на лекарствата срещу PD-1 са остър ентероколит, микроскопичен колит, тежък гастрит и псевдо чревна обструкция.
  5. При пациент, който е имал тежко храносмилателно усложнение, възобновяването или окончателното прекратяване на имунологичния инхибитор на контролния пункт трябва да бъде обсъдено от мултидисциплинарен екип.

Конфликт на интереси
(Genentech), (Otsuka), (Vifor), ентером, MSD, (Ferring), BMS, Janssen Abbvie, Mayoly Spindler, (Hospira), Pfizer, (Falk), Takeda,

стомашно-чревна

Въведение

Раковата имунотерапия е в пълно развитие. Ipilimumab, моноклонално антитяло, насочено към имунологичния инхибитор на контролната точка, наречено CTLA-4, е първата молекула, която показва полза за оцеляване при пациенти с метастатичен меланом. Около 20% от пациентите с меланом, лекувани с ипилимумаб, имат продължителна преживяемост [1, 2]. Ипилимумаб е одобрен в Европа и Съединените американски щати за лечение на меланом през 2011 г. Изследван е при рак на белия дроб [3], рак на яйчниците [4, 5], бъбреци [6] и рак на простатата [7, 8] . Доказано е, че анти-PD-1 антителата са ефективни при лечението на напреднал меланом [9, 10], болест на Ходжкин [11], недребноклетъчен рак на белия дроб [12], рак на бъбреците [13], рак на УНГ [14] ] и тумори с микросателитна нестабилност [15]. Комбинираното лечение с ипилимумаб/анти PD-1 е по-ефективно от монотерапията при напреднал меланом [16, 17].

Имунологичните инхибитори на контролни точки причиняват имунно-медиирани неблагоприятни ефекти, които могат да засегнат кожата (витилиго, обостряне на псориазис), ендокринните жлези (хипофизна недостатъчност, тиреоидит), бъбреците, ставите, черния дроб и червата [18]. Управлението на неблагоприятните ефекти от имунотерапията на рака е предмет на препоръките на ESMO [19].

Ентероколит, свързан с анти-CTLA-4.

Ентероколитът, свързан с анти-CTLA-4 (ипилимумаб и тремелимумаб) са най-добре описаните. Не е изненадващо, че анти-CTLA-4 причиняват ентероколит. Всъщност мутациите на зародишна линия в CTLA-4 са причина за възпалителни заболявания, които в повечето случаи могат да засегнат белите дробове, мозъка, но и червата [20-22]. От друга страна, експериментите с лабораторни мишки показват, че CTLA-4 има ключова роля в чревната хомеостаза и че тази роля се медиира от регулаторните Т клетки [23-25]. FOXP3 + регулаторните Т клетки в червата се генерират локално от прекурсори, които експресират специфични Т рецептори за антигени на чревната микробиота [25]. Няколко скорошни проучвания при животни [26, 27] и при хора [28, 29, 30] демонстрират връзка между отговора на имунологичните инхибитори на контролните точки, състава на чревната микробиота и чревното възпаление.

Клинично, биологично и ендоскопско представяне

MedDRA v12.0 Код CTCAE v4.0 Термин клас 1 клас 2 клас 3 клас 4 клас 5 Определение на термина CTCAE v4.0
10012727 Диария 4 или по-малко увеличение на броя на изпражненията на ден в сравнение с изходното ниво; леко увеличение на обемите на стомията в сравнение с първоначалното състояние 4 до 6 увеличаване на броя на изпражненията на ден в сравнение с изходното ниво; умерено увеличение на обемите на стомията в сравнение с изходното ниво Увеличение на 7 или повече движения на червата на ден спрямо изходното ниво; инконтиненция; необходима е хоспитализация; сериозно увеличаване на обемите на стома от изходното ниво; намеса в основните ежедневни дейности Участие на жизнената прогноза; изискващи спешна помощ Смърт Разстройство, характеризиращо се с честа поява на воднисти изпражнения.

Таблица I. Класификация на диария, предизвикана от лекарства срещу рак, според Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния институт по рака, версия 4.

Лечение

Продължителността на чревното възпаление не е точно известна. Няколко пациенти са имали последваща колоноскопия няколко месеца след първите симптоми [35]. Ендоскопски и/или хистологични лезии са наблюдавани при приблизително всеки втори пациент.

Стомашно-чревната токсичност на анти-PD-1.

По-малко известен е [38-40]. Неотдавнашна серия показва, че тя е много по-рядка от токсичността, наблюдавана при анти-CTLA-4 [40]. Смята се, че 1,5% от пациентите имат ентероколит, индуциран от анти-PD1 [40]. Само половината от пациентите, за които се подозира, че имат стомашно-чревна анти-PD1 токсичност, са имали това заболяване [40]. Основната диференциална диагноза е гастроинтестинално засягане, свързано с тумора: перитонеална карциноматоза, малки метастази от рак на белия дроб. Стомашно-чревната токсичност на анти-PD1 може да доведе до различни клинични картини: остър колит, подобен на този, наблюдаван при анти-CTLA-4, микроскопичен колит (лимфоцитен или колаген), възпаление на стомаха и дванадесетопръстника, псевдообструкция [40]. Трима от четирима пациенти реагират на кортикостероиди [37]. Средната продължителност на симптомите обаче е 90 дни, рецидиви при спиране или намаляване на дозите на кортикостероиди са чести [40].

Стомашно-чревна токсичност при комбинирана терапия
чрез анти-CTLA-4 и анти-PD1

Клиничното представяне е подобно на това при ентероколит с ипилимумаб. Засягането на храносмилането обаче е по-тежко, по-рано и по-често, отколкото при монотерапия с анти-CTLA-4 [41].

Рискът от рецидив на стомашно-чревна токсичност след възобновяване на лечението с имунологични инхибитори на контролни точки

Пациентите, които са имали стомашно-чревна токсичност от имунологични контролни пунктове, понякога виждат прогреса на рака си след спиране на тези лекарства. Поради това често се задава въпросът за тяхното възстановяване. Едно проучване установи процент на ентероколит от 3% при пациенти, лекувани с анти PD-1, след като са претърпели ентероколит, докато са приемали ипилимумаб. На практика възобновяването на имунологичния инхибитор на контролно-пропускателен пункт може да се обмисли при пациент, който е имал ентероколит; трябва да се обсъжда за всеки отделен случай [42].

Заключение

Броят на пациентите, изложени на инхибитори на имунологични контролни точки, ще се увеличи през следващите години. Очаква се значително увеличение на имунно-медиираните храносмилателни усложнения. Гастроентеролозите трябва да знаят стомашно-чревната токсичност на тези лекарства, диференциалните диагнози и действията, които трябва да се предприемат.

Препратки

Въпроси с един избор

Г-жа A имаше меланом T3N1M0 на десния крак и беше лекувана с Ipilimumab като адювант след хирургична резекция. Десет дни след втората инжекция тя има диария, състояща се от 5 воднисти изпражнения. Загубила е 2 кг или 3% от теглото си. Кръвната картина, йонограмата са нормални; културата на изпражненията и тестът за токсин Clostridium difficile са отрицателни.

Какво според вас е правилното решение ?