Clostridium difficile колит: нови препоръки за управление

обобщение

Въведение

От началото на 2000-те се наблюдава увеличаване на честотата на колит на C. difficile в болници и амбулаторни пациенти, с появата на хипервирулентни щамове, свързани с особено тежки клинични картини. 1 Повече от 25 години метронидазолът и ванкомицин са крайъгълният камък на лечението на колит на C. difficile. Въпреки ефикасността от около 80% при лечението на началния епизод, до 25% от пациентите, и по-специално тези на възраст над 65 години, имат рецидив в рамките на 30 дни и сред тях 45-65% ще представят множество рецидиви . По тази причина са положени значителни усилия за разработване на нови терапевтични подходи (Таблица 1). От тях трансплантацията на фидаксомицин и фекална флора показа най-обещаващите резултати и скоро ще се превърне в неразделна част от стандартното управление на инфекциите с C. difficile. Европейското общество по клинична микробиология и инфекциозни болести (ESCMID) наскоро актуализира своите препоръки, за да определи съответното място, което тези подходи трябва да заемат при лечението на колит C. difficile.

Нови средства/терапевтични подходи за лечение и профилактика на колит C. difficile

Антибиотично лечение

С изключение на някои добре подбрани случаи на леки инфекции с C. difficile, при които може да се обмисли само прекратяване на съпътстваща антибиотична терапия, всички останали случаи трябва да се лекуват с целенасочена антибиотична терапия. 4

Метронидазол

До момента метронидазолът се препоръчва като първа линия за лечение на началния епизод и първото повторение на колит на C. difficile без критерии за тежест (Таблица 2), поради ниския риск от избор на ентерококи, устойчиви на C. difficile. Ванкомицин ( VRE) и неговата ниска цена. 5 Въпреки че ефикасността му е подобна на ванкомицин при това показание (около 80%), през последните години се наблюдава увеличение на процента на неуспехи от 3% между 1966 и 2000 г. на средно 18% между 2000 и 2005 г. 6 Въпреки това липсата на пряка клинична корелация, се предполага, че това увеличение е свързано с повишаването на минималната инхибиторна концентрация (MIC) за метронидазол, наблюдавано при някои щамове на C. difficile, по-специално хипервирулентния щам NAP1/B1/027, за който ниските концентрации на метронидазол, получени в изпражненията, може да не са ефективни. 3.7 По тази причина новите препоръки все още предлагат метронидазол като първи ред за първия епизод на инфекция с C. difficile, но го поставят като втори ред след първия рецидив (Таблица 2).

Нови европейски препоръки за лечение на колит на C. difficile

Ванкомицин

Ванкомицин PO остава лечението от първа линия в случай на тежка инфекция с C. difficile, критериите за която са дадени в Таблица 2. Всъщност, рандомизирано проучване ясно демонстрира превъзходството на ванкомицин над метронидазол в този случай (97% ефективност) срещу 76%). 8

Поради тези причини новите препоръки предлагат употребата на ванкомицин като средство от първа линия от първия рецидив и дори за първия епизод при субекти с висок риск от рецидив, критериите за които са представени в таблица 2.

Фидаксомицин

Фидаксомицин е нов макроцикличен антибиотик, който инхибира РНК полимеразата в Грам положителни бактерии на много ранен етап от транскрипцията. 3 Този агент се отличава от метронидазол и ванкомицин с по-добрата си in vitro активност срещу C. difficile, способността си да инхибира производството на токсини и бактериалната спороносия и особено с тесния си антимикробен спектър (Таблица 3). Всъщност липсата на активност срещу B. fragilis позволява по-бързо възстановяване на храносмилателната флора и намаляване на рецидивите. 3,14 Подобно на ванкомицин, фидаксомицинът се абсорбира само минимално, което му позволява да постигне фекални концентрации, надвишаващи 5000 пъти MIC на щамовете C. difficile. 3

Антибиотични агенти, препоръчани за лечение на колит на C. difficile

Ефикасността на фидаксомицин при лечението на първи епизод или първи рецидив на инфекция с C. difficile е оценена в две рандомизирани проучвания фаза III, след изключване на случаи на фулминантни или животозастрашаващи колити. 15,16 Ефикасността на лечението с фидаксомицин 200 mg PO 2 пъти на ден в продължение на десет дни не отстъпва на лечението с ванкомицин 125 mg PO 4 пъти на ден (88% срещу 86%). Пациентите, лекувани с фидаксомицин, са имали значително по-малко рецидиви в рамките на 30 дни след спиране на лечението, отколкото тези, лекувани с ванкомицин (13-15% срещу 25-27%), включително в подгрупи пациенти с висок риск от рецидив (> 65 години, тежка инфекция, анамнеза за колит на C. difficile в рамките на три месеца, съпътстващо антибиотично лечение и бъбречна недостатъчност). За разлика от това, в едно от проучванията, фидаксомицин не намалява риска от рецидив в подгрупата на пациенти, заразени с хипервирулентен щам NAP1/B1/027. 16 В тези проучвания фидаксомицин обикновено се понася добре. Най-често съобщаваните нежелани реакции са гадене, повръщане и коремна болка.

Въз основа на тези резултати, европейските препоръки предлагат фидаксомицин като средство от първа линия за лечение на нетежка инфекция с C. difficile по време на първия рецидив или по време на първи епизод при субекти с висок риск от рецидив. (Таблица 2) . Fidaxomicin се препоръчва като втора линия за лечение на множество рецидиви (≥ 2) и тежки инфекции, въпреки че неговата ефикасност при тези показания не е специално оценена.

През 2011 г. фидаксомицин получи разрешение за пускане на пазара в Европа под името Dificlir. Понастоящем не се предлага на пазара в Швейцария, но може да се поръча от международни аптеки. Основният недостатък на този агент е неговата много висока цена, което вероятно ще го превърне в агент от втора линия след ванкомицин за множество рецидиви, а не в агент, използван от първия епизод.

Хирургия

Пациенти с тежка инфекция с C. difficile, неподатлива на лекарствена терапия, прогресираща до шок, токсичен мегаколон или храносмилателна перфорация, се нуждаят от спешна операция. 4 Няколко проучвания показват, че ранната намеса намалява смъртността. 17 Класическото хирургично лечение на усложнени инфекции с C. difficile е субтоталната колектомия с терминална илеостомия. Наскоро американски хирурзи описаха алтернативен подход, целящ да щади дебелото черво. 18 Интервенцията включва създаване чрез лапароскопия на двуцевна илеостомия, позволяваща дебелото черво да се измие интраоперативно с осем литра разтвор на основата на полиетилен гликол 3350. След това се поставя катетър. приложение на ванкомицин (500 mg 3 пъти дневно в продължение на десет дни). Тази техника запазва дебелото черво при 39 от 42-те пациенти, включени в проучването, като същевременно намалява смъртността с 50 до 19% в сравнение с историческите контроли, лекувани с колектомия. В момента се провежда рандомизирано проучване за валидиране на този протокол.

Пробиотици

Въпреки че неотдавнашен метаанализ предполага намаляване на честотата на инфекции с C. difficile чрез профилактика на пробиотици при пациенти, получаващи антибиотици, Cochrane преглед не показва полза от пробиотиците при лечението на диария, свързана с C. difficile. Следователно понастоящем няма достатъчно научни данни, които да препоръчват пробиотиците като адювантна терапия. 4

Трансплантация на фекална флора

Тъй като дисбалансът в състава на храносмилателната флора насърчава инфекцията с C. difficile, много групи се опитват да възстановят този баланс чрез трансплантация на флора от здрав индивид. Понастоящем най-признатото показание е резистентният към колит C. difficile колит, при който в ретроспективни серии са докладвани проценти на излекуване до 90%. 21 Някои изследвания също предполагат полза при тежък колит на C. difficile, но данните са ограничени. 22 В най-голямото ретроспективно проучване са проучени тринадесет случая с 84% успеваемост. Когато лечението с ванкомицин е било прилагано преди това или ако е била извършена втора трансплантация, този процент е нараснал до 92%. 23 Първото голямо рандомизирано проучване, публикувано през 2013 г., потвърждава тези много добри резултати със скорост на възстановяване без рецидив на десет седмици от 81% в групата за трансплантация на фекална флора (предшествана от пет дни ванкомицин) в сравнение с 31% в лекуваната група с десет дни само ванкомицин. 24

В допълнение към изследването на изпражненията за C. difficile е необходима изчерпателна оценка при всички донори (често от близки роднини на реципиента) преди събирането (Таблица 4). Това трябва да се направи в деня на трансплантацията и трябва да се съберат минимум 50 грама изпражнения. След това изпражненията се хомогенизират в 300-500 ml 0,9% NaCl или във вода под ламинарен абсорбатор. Същинската трансплантация може да се направи чрез клизма, инстилация на дебелото черво с помощта на колоноскоп или по назодуоденалния път. Поради малко по-ниската ефикасност с последния метод, според нас, трябва да се предпочита прилагането чрез клизма или колоноскопия. Преди трансплантация е необходимо кондициониране на реципиента с ванкомицин 500 mg 4 пъти дневно в продължение на 4-5 дни и подготовка на дебелото черво с макрогол (4 литра).

Избор на донори преди трансплантация на фекална флора